Lineas de investigación Departamento de Biología del Neurodesarrollo
Líneas de investigación:
1- Neuroprotección frente a enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer: modelos de neurodegeneración en Drosophila
Las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, son patologías progresivas e irreversibles, hasta ahora incurables, que alteran la estructura y función normal del tejido nervioso. Afectan a una gran proporción de la población mundial, disminuyendo la expectativa de vida de los pacientes y su calidad de vida y la de sus familias. Es crucial profundizar en el estudio de los "mecanismos de neurodegeneración" que desencadenan estas enfermedades y encontrar "mecanismos de neuroprotección" que las reviertan, enlentezcan su progresión o idealmente eviten su aparición.
Estos mecanismos de neurodegeneración y de neuroprotección, al igual que la mayoría de los procesos biológicos fundamentales, se encuentran evolutivamente bastante conservados a nivel génico entre humanos y varias especies modelo en biología, como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, exitosamente empleada a nivel mundial para modelar enfermedades neurodegenerativas.
Nuestra línea de investigación busca en primera instancia, identificar y describir genes comunes a Drosophila y humanos con una potencial función neuroprotectora (aún no conocida). Para ello partimos del análisis transcriptómico de un caso excepcional de neurodegeneración reversible y empleamos ensayos genéticos, histológicos, moleculares y comportamentales, para caracterizarlos en modelos de neurodegeneración en Drosophila, primeramente Parkinson y Alzheimer, dos de las enfermedades neurodegenerativas de mayor incidencia en humanos.
Este abordaje del estudio de enfermedades neurodegenerativas empleando Drosophila como modelo, es original y único en Uruguay y representa un gran potencial de desarrollo a futuro.
Responsable: Dra. María José Ferreiro
Contacto: mjferreiro@iibce.edu.uy/mferreiro@fcien.edu.uy - (598) 24871616 int. 223
2- Estudio de la hipoxia como factor que regula la transición de proliferación a diferenciación neuronal en el cerebro.
El cerebro de la larva de Drosophila melanogaster contiene una gran población de células madre agrupadas en la región lateral de cada hemisferio. Con microscopía electrónica descubrimos que en esa región la densidad de los tubos respiratorios (“traqueolas”) es mucho menor que en las regiones del cerebro donde hay neuronas diferenciadas. También observamos que la zona sin traqueolas corresponde casi exactamente a la zona donde no hay neuronas diferencidadas sino grandes cantidades de células madre que se dividen intensamente durante toda la vida larval. Nuestras primeras hipótesis fueron que la baja densidad de traqueo las impone cierto grado de hipoxia (baja concentración de oxígeno) y que esta condición sería uno de los mecanismos que mantiene la actividad mitótica de las células madre. En colaboración con dos científicos suizos (los Dres. Egger, de la Universidad de Friburgo y Luschnig, de la Universidad de Zurich) accedimos a una novísima tecnología que permite medir niveles de oxígeno con una resolución celular extraordinaria. Usando este “sensor de oxígeno” confirmamos que la región proliferativa del cerebro, que carece de traqueolas, tiene menores niveles de oxígeno, tal como preveía nuestra primera hipótesis (Misra et al., 2017). También postulamos que esa hipoxia es parte normal del desarrollo del cerebro y necesaria para mantener el estado proliferativo de las células madre. En apoyo de esta hipótesis descubrimos que cuando manteníamos a las larvas en condiciones de hiperoxia (alta concentración de oxígeno) el cerebro no crecía tanto como en las larvas cultivadas en condiciones normales y que esto se debe a que la hiperoxia reduce el número de células mitóticas. En esta línea de investigación hicieron sus tesinas de grado varios estudiantes supervisados por Cantera (Couto, Baccino) y Egger (Armenta, Rodríguez-Crespo). Baccino hizo también su maestría trabajando en Montevideo y Friburgo y actualmente estamos interesados en conseguir estudiantes dispuestos a continuar con estos estudios.
3- Predicción de función de genes mediante aprendizaje automático
Determinar las funciones biológicas de los genes o de las proteínas que codifican, es uno de los principales objetivos de la biología moderna. Sin embargo, menos del 1% de las secuencias genéticas conocidas tiene una función determinada experimentalmente. Mediante la predicción computacional de funciones de genes se obtienen catálogos que pueden dirigir la validación experimental a genes con alta probabilidad de participar en cierto proceso biológico particular, ahorrando así tiempo y recursos.
El aprendizaje automático es una rama de la inteligencia artificial que desarrolla algoritmos para que un computador pueda aprender. Los modelos para la predicción de función biológica basados en aprendizaje automático son entrenados con grupos de genes con una función establecida experimentalmente y luego le asignan, a cada nuevo gen que se les presente, una probabilidad de tener esa función en base a variables predictivas asociadas a los genes.
Durante la maestría en Bioinformática de Flavio Pazos Obregón, orientada por los Dres. Rafael Cantera y Gustavo Gueberoff (del Instituto de Matemática y Estadística de la Facultad de Ingeniería de la UdelaR,) utilizando herramientas de aprendizaje automático para analizar un transcriptoma temporal de cuerpo completo obtuvimos un catálogo de genes con alta probabilidad de ser importantes para el desarrollo, mantenimiento o función de la sinapsis neuronal. Desde su publicación (Pazos Obregón et al., 2015), una proporción significativa de los nuevos genes sinápticos validados experimentalmente por colegas de todo el mundo formaban parte de ese catálogo, demostrando su calidad. Más adelante, mejorando el esquema de entrenamiento y utilizando información actualizada, obtuvimos un nuevo catálogo de genes sinápticos, que resultó en una nueva publicación (Pazos Obregón et al., 2019).
Durante el doctorado de Pazos, a cuya orientación se sumó el Dr. Patricio Yankilevich (de la Plataforma de Bioinformática del Instituto CONICET de Investigaciones Biomédicas de Buenos Aires, asociado al Max Planck) y la maestría en Ingeniería Matemática de Diego Silvera, comenzamos a investigar la posibilidad de predecir las funciones de los genes exclusivamente a partir de su ubicación. Para estudiar los patrones de distribución de grupos de genes funcionalmente relacionados desarrollamos "Cluster Locator" (http://clusterlocator.bnd.edu.uy), una herramienta online que permite identificar y analizar estadísticamente la forma en que una lista de genes se distribuye a lo largo de un genoma. La Application Note correspondiente a Cluster Locator fue publicada en Bioinformatics, la revista más prestigiosa del área (Pazos Obregón et al., 2018).
Luego pasamos a predecir las funciones de miles de genes en cinco organismos eucariotas modelo (Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster, Mus musculus y Homo sapiens). Para esto entrenamos modelos de aprendizaje automático exclusivamente con variables predictivas derivadas de la ubicación de los genes a lo largo de los genomas a los que pertenecen. Este trabajo resultó en la más reciente publicación de la línea (Pazos Obregón et al., 2022).
Actualmente dos estudiantes están llevando adelante sus trabajos de tesis de maestría en esta línea: La Licenciada en Bioquímica Sofía Zeballos, orientada por el Dr. Gustavo Salinas, del Instituo Pasteur y co-orientada por Pazos, busca identificar genes relevantes para el metabolismo, a partir de datos de transcriptómica de célula única. Por otro lado, la Ingeniera Biomédica Javiera Quiroz, orientada por Pazos, trabaja en la predicción de función de genes mediante aprendizaje profundo, utilizando variables predictivas independientes de la homología de secuencia.
Trabajamos en colaboración con colegas y estudiantes de biología, bioquímica, bioinformática, estadística, programación, ingeniería y matemáticas de Uruguay, Argentina y España.
Responsable de la línea: Dr. Flavio Pazos Obregón
Contacto: fpazos@iibce.edu.uy - (598) 24871616 int. 223