Líneas de investigación
Bases moleculares de la gametogénesis masculina
Responsable: Adriana Geisinger
En humanos, la infertilidad afecta a un 15% de las parejas.
Nuestros objetivos son:
- Aportar a la comprensión de las bases moleculares de la reproducción masculina
- Identificar genes expresados diferencialmente en cada etapa, y caracterizar su función en la espermatogénesis normal, así como el posible efecto de su alteración en patologías testiculares.
En el marco de esta línea hemos caracterizado los transcriptomas codificante y no codificante (ARNs no codificantes largos) de cuatro etapas, clave de la espermatogénesis del ratón mediante secuenciación masiva, analizado la función de varios genes codificantes y el posible rol regulatorio de ARNs no codificantes, estudiado el procesamiento alternativo a lo largo del proceso, e iniciado estudios de los mecanismos de regulación postranscripcional en este sistema.
Actualmente estamos focalizados, entre otras cosas, en el estudio de los mecanismos de búsqueda de homologías y apareamiento que tienen lugar durante la meiosis, fundamentales para la producción de gametos y para la continuidad de las especies. Estas investigaciones se desarrollan en conjunto con el Departamento de Biología Molecular, con quienes colaboramos también en el estudio de mutaciones en componentes clave de la meiosis y su vinculación con patologías de infertilidad en humanos.
Colaboramos intensamente también con el Departamento de Genómica (IIBCE), Institut Pasteur de Montevideo, y con el Dr. Ricardo Benavente de la Universidad de Würzburg (Alemania), entre otros.
Nuestra línea involucra citometría de flujo, secuenciación masiva, análisis bioinformáticos, microscopía de alta y superresolución, CHIP-seq, técnicas de silenciamiento in vivo, y producción de ratones knock-out mediante la metodología CRISPR/Cas9.
Análisis del daño genético y su relación con aspectos epigenéticos vinculados a la respuesta al daño
Responsable: Wilner Martínez
Hemos trabajado en los campos de citogenética, mutagénesis y toxicología genética, investigando cómo los mecanismos epigenéticos pueden modular la respuesta al daño del ADN de células normales y tumorales. Además, hemos trabajado en el campo de la biodosimetría y la protección radiológica de trabajadores expuestos y de pacientes sometidos a radioterapia, con el objetivo de mejorar la protección laboral, y con fines terapéuticos.
Recientemente, hemos iniciado un proyecto académico-empresarial con la colaboración del profesor Enrique Boccardo, del Laboratorio de Oncovirología de la Universidad de San Pablo (Brasil), y la Clínica de Radioterapia Next Venture SAS de Montevideo (Uruguay), con el objetivo de desarrollar modelos de cultivo celular 2D y 3D, incluyendo cultivos organotípicos epiteliales, para el ensayo de nuevos compuestos que sensibilicen la radioterapia. Además, se prevé incorporar la producción de vectores retrovirales y lentivirales para la transducción de genes de interés y shRNA en diferentes tipos celulares.
Lo mencionado contribuye al conocimiento sobre los mecanismos epigenéticos subyacentes al cáncer, posibles formas de prevención y sensibilización a sus tratamientos.
Factores vinculados a la producción, procesamiento y restitución del daño genético inducido y espontáneo
Responsable: María Vittoria Di Tomaso
Nuestra área de investigación incluye el análisis de factores vinculados a la producción, procesamiento y restitución del daño genético primario y aberraciones cromosómicas inducidas en diferentes tipos celulares (neurales y tumorales), así como el daño genético que se asocia a modelos animales de patologías humanas.
Analizamos la acción de diferentes agentes inductores de daño en el ADN, tales como las radiaciones ionizantes y no ionizantes (luz UV) y agentes químicos como quimioterápicos, alcohol y hormonas de respuesta al estrés. Entre los factores relacionados a la respuesta celular al daño genético, examinamos su vinculación con la arquitectura del núcleo interfásico, organización de la cromatina, modificaciones epigenéticas, etapa del ciclo celular, y especialmente la influencia de la replicación, los mecanismos de reparación del ADN y la muerte celular, así como el impacto de estos procesos en las funciones celulares y en el repertorio de comunicación intercelular. El análisis de estos aspectos representa una contribución al conocimiento de los mecanismos subyacentes a la generación del cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y los procesos de envejecimiento.
Actualmente estamos trabajando también en Neurobiología del aprendizaje.
Hemos trabajado en colaboración con el Laboratorio de Biología Celular del Sistema Nervioso Periférico (Departamento de Señalización Neuronal y Glial) y Departamento de Neurobiología y Neuropatología del IIBCE, Departamento de Agrobiología y Agrochimica (DABAC), Universidad de la Tuscia, (Viterbo, Italia) y Laboratorio de Dosimétrie Biologique del Institut de Radiobiologie et de Sureté Nucléaire (Fontenay-Aux-Roses, Francia).
Amiloides en cáncer y otras proteinopatías; desarrollo de fármacos biotecnológicos con aplicabilidad en salud humana
Responsables: Diego Alem y Lucía Canclini
Las proteínas se reconocen como la manifestación fenotípica del genotipo. La función de una proteína depende de su correcta estructura o plegamiento nativo. Existen enfermedades, conocidas en su conjunto como proteinopatías, donde las proteínas pierden su estructura nativa y, por lo tanto, su función. Ejemplos conocidos son la enfermedad de Alzheimer, el Parkinson y la amiloidosis sistémica. En estos casos, las proteínas mal plegadas adoptan la estructura amiloide, plegándose en un motivo beta cruzado muy compacto. En esta línea de investigación hemos descrito los amiloides en cáncer de vejiga, una patología en la que no se conocía su implicancia, demostrando que su proteoma está compuesto por múltiples proteínas, entre las que encontramos algunas relacionadas con la generación y avance de los tumores.
Actualmente estamos abocados a la comprensión del rol exacto que juegan los amiloides en el cáncer de vejiga, y al desarrollo de metodologías que permitan el diagnóstico temprano del cáncer, basadas en la detección de amiloides. Paralelamente, estudiamos las implicancias patofisiológicas, desde el punto de vista molecular y celular, de la formación de amiloides de otras proteinopatías.
Por otro lado, para algunas enfermedades asociadas a amiloides, como la esclerosis lateral amiotrófica, no existe terapia alguna. Otras, como la amiloidosis sistémica por ATTR, no tienen cura, y la terapia para evitar su avance es costosa. En el caso del cáncer, las terapias, además de costosas, generan efectos secundarios y resistencia. En este marco nos enfocamos en la búsqueda de compuestos que desarmen o ralenticen la formación de amiloides. Observamos que la violaceína, una molécula antiproliferativa y que sensibiliza las células cancerígenas al cisplatino (CDDP), actuaría desarmando amiloides, liberando varias proteínas secuestradas, con un rápido efecto biológico que desemboca en la muerte celular. Estamos optimizando la producción de violaceína y su evaluación preclínica y clínica en cáncer de vejiga.
Con respecto al desarrollo de fármacos, además de lo mencionado, utilizando un ensayo de cribado generado en nuestro grupo, encontramos que el extracto etanólico de la bacteria antártica Sphigomonas UV9 acelera la cicatrización cutánea en modelos in vitro e in vivo. Actualmente estamos abocados a la identificación de los componentes bioactivos responsables de la función procicatrizante, y a la dilucidación de las vías moleculares y celulares activadas por ellos.
Daño celular por radiación UV, e investigación y desarrollo de moléculas bioactivas con actividad fotoprotectora, anticancerígena y neuroprotectora
Responsable: Paola Hernández
Nos centramos en el estudio del daño celular inducido por la radiación ultravioleta (UVA y UVB) y en el diseño, desarrollo, caracterización y evaluación de moléculas bioactivas desde una perspectiva de Una Salud, con aplicaciones en las siguientes áreas:
- Fotoprotección: desarrollamos y caracterizamos agentes fotoprotectores sustentables como alternativas a los filtros solares convencionales. Evaluamos su actividad fotoprotectora, capacidad para reducir el estrés oxidativo y el daño al ADN inducido por radiación UV, así como su perfil toxicológico, considerando tanto la seguridad para la salud humana como su impacto ambiental.
- Cáncer: buscamos identificar nuevas moléculas con potencial terapéutico frente al cáncer vesical y de próstata, capaces de interferir con los mecanismos subyacentes que favorecen la progresión tumoral, recurrencia y resistencia a la quimioterapia empleando distintos modelos experimentales que abarcan desde cultivos celulares hasta estudios in vivo.
- Neuroprotección: nos enfocamos en la identificación, diseño y evaluación de compuestos con actividad neuroprotectora, incluyendo moléculas sintéticas y compuestos bioactivos de origen natural, para el tratamiento de patologías asociadas al deterioro neuronal progresivo. Estudiamos su acción sobre mecanismos moleculares clave, involucrados en la muerte neuronal, que conllevan al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Estos distintos estudios se realizan en estrecha colaboración con el Institut Pasteur de Montevideo y Cenur Noreste-Sede Rivera (Udelar).